Son muchas las líneas de investigación cuyo objetivo principal es establecer una terapia eficaz para la enfermedad de Huntington (EH). A pesar de que desde hace años se conoce la causa genética de esta enfermedad, las posibles dianas terapéuticas propuestas hasta ahora son básicamente neuroprotectoras. El principal inconveniente de este planteamiento es que, en el mejor de los casos, lo único que se lograría sería reparar el daño una vez que éste se ha producido.
Las principales células que se ven dañadas por la expresión de la huntingtina mutada son las neuronas. En ellas, el impacto que tiene la presencia de un alelo expandido se refleja a distintos niveles: reducción en la concentración de BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro), alteración del tráfico endosomal a través de los axones, acumulación de ROS (especies reactivas de oxígeno) debidas a la disfunción mitocondrial, agregación proteica e incremento de los procesos de autofagia.
La estrategia ideal a la hora de establecer una terapia para la enfermedad de Huntington es interferir en la expresión del alelo mutado de la huntingtina a través del silenciamiento del gen. La principal aproximación en esta dirección la constituye el desarrollo de RNA de interferencia (iRNA) y de los oligonucleótidos antisentido (ASOs). En una revisión publicada recientemente en The Journal of Clinical Investigation (Sah & Aronin, 2011) se recogen los principales avances en esta línea.
Al entrar en las células, el siRNA sintético inicia un proceso con consecuencias predecibles, ya que se sabe que este tipo de ribonucleótidos degradan únicamente los RNA mensajeros (mRNA) que tienen una secuencia específica, a través del complejo que forma con proteínas (RISC). Los ASOs se definen como oligonucleótidos antisentido de cadena simple de 15-25 pares de bases. Tras la entrada de éstos en el interior celular, se produce su unión al mRNA complementario, permitiendo su degradación mediada por RNAsa H, además de bloquear físicamente la traducción del mensajero al que se ha unido.
La terapia con oligonucleótidos puede realizarse a través de dos vías: alelo específica o no alelo específica. En esta última, podemos usar el mRNA completo de la huntingtina para el diseño de las secuencias de oligonucleótidos. Si bien, este planteamiento nos conduce a otra cuestión: ¿cómo evitamos que también se degrade la forma wild-type? Para lograr que nuestra diana sea específicamente el mRNA del alelo mutado se deben localizar secuencias únicas, bien en el triplete CAG (el que se encuentra expandido en la forma mutada) o bien diferencias de un único nucleótido (SNPs), en desequilibrio de ligamiento con el alelo mutado.
Aproximadamente el 50% de los pacientes con EH presentan un SNP en la región 3´UTR (rs362307), mientras que solo el 13% de los individuos sin EH lo tienen en heterocigosis. Los principales inconvenientes son su localización (en una región rica en GC) y que la diferencia de un solo nucleótido resulta generalmente insuficiente para discriminar la forma mutada de la no mutada.
Otra dificultad la constituye la vía de administración. La vía oral resulta muy poco efectiva, por la pobre absorción en el tracto gastrointestinal y el paso a través de la barrera hematoencefálica. Estas terapias requieren la administración directa al sistema nervioso central, vía intraparenquimal o intracerebroventricular. Se han estudiado en modelos animales varios reactivos de transfección (generalmente virales) cuya principal desventaja es el riesgo de citotoxicidad que suponen. Cabe añadir que al tratarse de una enfermedad crónica, también debe ser así la administración del tratamiento, para lo que se están estudiando sistemas de infusión intraparenquimales parecidos a aquellos que existen ya en fase de ensayo clínico para la enfermedad Parkinson.
En conclusión, las terapias con oligonucleótidos suponen un nuevo y prometedor campo de investigación enfocado al tratamiento de enfermedades de herencia dominante. En el caso de una enfermedad neurodegenerativa, como es el caso de la EH, se presentan toda una serie de retos añadidos a aquellos de seguridad y eficacia propios de este tipo de aproximaciones: la durabilidad y la vía de administración. El éxito de los ensayos in vitro e in vivo serán el primer paso para iniciar los ensayos clínicos de estas prometedoras terapias, cuyo principal potencial es su capacidad de modificar sustancialmente la progresión de la EH.
Dra Elena Sánchez-Zapardiel, Neurobiologa.