Células madre mesenquimales genéticamente modificadas como propuesta terapéutica para la enfermedad de Huntington
Son
muchas y diferentes las líneas de investigación abiertas cuyo objetivo es
encontrar un tratamiento para enfermedades de tipo neurodegenerativo. La mayor
parte de estos estudios centran sus esfuerzos en evitar la pérdida neuronal y
la atrofia de las zonas cerebrales afectadas. En el caso de la enfermedad de
Huntington (EH), la principal región que se ve alterada es el Cuerpo estríado. En
la actualidad no existe ningún tratamiento aprobado para la EH, pero sí
multitud de estudios con este objetivo. El defecto genético subyacente de la EH
(la mutación en la proteína Huntingtina, que resulta en una expansión
variable de residuos de glutamina) hace que sea necesario el silenciamiento del
gen con la mutación. Por lo tanto, cualquier tratamiento debe considerar dos
objetivos: el rescate de las células neuronales ya afectadas y la prevención
de niveles tóxicos de proteína mutada que pueda aumentar el daño neuronal.
El
empleo de células madre mesenquimales (MSC) como terapia celular
de enfermedades neurodegenerativas se ha visto incrementado en los últimos años
debido a los buenos resultados que éstas han dado en modelos animales y las
garantías de seguridad y eficacia que han certificado estudios clínicos en otro
tipo de enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson, Esclerosis
Múltiple y Esclerosis Lateral Amiotrófica, entre otros. El grupo de la Dra. Jan
A. Nolta ha publicado recientemente un artículo en el cual se revisan los
ensayos con MSC en la EH (Olson et al. 2012). Las
MSC han probado ser seguras en modelos animales, mientras que en humanos ya hay
ensayos clínicos en fase II con pacientes que han recibido neuronas fetales
estriatales. Las MSC presentan la ventaja de ser más fácilmente obtenibles,
incluso de la médula ósea del propio paciente (autólogas), lo cual
evitaría su rechazo inmunológico.
Otra
de las ventajas de estas células es que migran a las zonas de daño e
inflamación y secretan de forma paracrina toda una serie de factores de
crecimiento. En el caso de la EH, interesaría la secreción de BDNF
(factor neurotrófico derivado de cerebro) y GDNF (factor neurotrófico
derivado de la glía). Podemos lograr su secreción modificando genéticamente las
MSC, previamente a su infusión intracerebral, para que secreten estas proteínas
en la zona lesionada.
Una
utilidad más de estas células es que son capaces de transferir a otras células
los RNA de interferencia (siRNA), capaces de silenciar específicamente
el mensajero resultante del alelo mutado del gen de la huntingtina. Se evitaría
de esta forma el empleo de vectores virales, que presentan mayor riesgo de
efectos secundarios, y se lograrían los dos objetivos: la administración de los
factores que rescaten las neuronas dañadas y del siRNA que prevenga la
progresión de la enfermedad.
Estos
resultados esperanzadores deben tomarse con precaución, pues son muchas otras
las preguntas que hay que resolver antes de que las MSC se conviertan en
un tratamiento real para la EH: ¿cuánto tiempo dura el efecto beneficioso de
las MSC?, ¿cuáles son los riesgos de la administración de células
multipotenciales modificadas genéticamente ex vivo?, ¿cuál es el riesgo
de que estas células se diferencien a otro tipo celular? Lo que ya se ha
establecido es que, debido a la capacidad angiogénica (de formación de vasos
sanguíneos) de estas células, un criterio de exclusión debe ser la ausencia de
tumores cerebrales u otros tipos de cáncer en los últimos 5 años.
El
curso de estos estudios es lento, si bien abre las puertas a un campo
esperanzador para enfermedades
neurodegenerativas en las que la única diana terapéutica actual son los
síntomas, existiendo un elevado ratio de beneficio/riesgo potencial para estas
nuevas terapias.
Dr. Elena Sánchez-Zapardiel